Swoją karierę ekranową zaczynał od występów w telewizji. Sporą popularność przyniósł mu udział w rozgrywającym się na Dzikim Zachodzie serialu "Stoney Burke" [1962], gdzie przez 2 sezony pojawiał się jako E.J. Stocker. W kinie zwrócił na siebie uwagę pod koniec lat 60-tych dzięki wyrazistym rolom w niskobudżetowych produkcjach Rogera Cormana: "Dzikie anioły" [1966], "The Trip" [1967], "Psych-Out " [1968] i "Bloody Mama" [1970]. Zagrał też malowniczych rzezimieszków w kilku westernach (m.n. "Powiesić go wysoko" [1967] Teda Posata "Will Penny" [1968] Toma Griesa, i "Popierajcie swojego szeryfa" [1969] Burta Kennedy'ego]. Pierwszym ważnym filmem Derna w głównym nurcie Hollywood był oskarżycielski dramat Sidneya Pollacka "Czyż nie dobija się koni" [1969], gdzie wcielił się w postać Jamesa. Najlepszy okres w karierze aktora to lata siedemdziesiąte. Należał wtedy do ścisłej czołówki aktorów swojego pokolenia i wymieniany był w jednym rzędzie z Jackiem Nicholsonem, Gene Hackmanem czy Dustinem Hoffmanem. Wystąpił w tak ważnych pozycjach jak: "Król Marvin Garden" [1972] Boba Raffelsona, "Wielki Gatsby" [1974] Jacka Claytona, "Uśmiech" [1975] Michaela Ritchie, "Intryga rodzinna" [1976] Alfreda Hitchcocka, "Czarna niedziela" [1977] Johna Frankenheimera czy wreszcie "Powrót do domu" [1978] Haly'ego Ashby. Za brawurową kreację kapitana Boba Hyde'a w tym antywojennym dramacie był nominowany do Oskara. Kolejna dekada nie była już tak dobra dla Bruce'a. W latach 80-tych miał spore problemy osobiste, które spowodowały kilka dłuższych przerw w pracy i przychamowały jego karierę... Złą passę udało mu się przełamać dopiero w latach 90-tych, na co też wpływ miały sukcesy jego córki Laury Dern, które przy okazji zwróciły ponowną uwagę Hollywood na niego. Bardzo sugestywnie zagrał "czarnych charakterów" w "Po zmroku, kochanie" [1990] Jamesa Foleya, "Pojedynku oszustówów" [1992] Michaela Ritchie i "Ostatnim sprawiedliwym" [1996] Waltera Hilla. Wysoko oceniono również jego drugoplanowe występy w "Rączych Koniach" [2000] Billy'ego Boba Thorntona, "Szkalnym domu" [2001] Daniela Sackheima czy w "Monster" [2003] Patty Jenkins. Stał się cenionym aktorem charakterystym, który jest zawsze w stanie wydobyć prawdę psychologiczną z nawet najmniej efektownie napisanej małej roli.