"Min Brors Flickvän" är en romantisk komedi där Dan Ashburn (Carell) spelar en engagerad ensamstående pappa, som även har en egen frågespalt i en tidning. När hela hans familj samlas stöter han oväntat på Marie (Binoche), hans drömkvinna. Hon är intelligent, rolig och råkar dessutom vara hans brors flickvän... Dan, mannen som har alla svar, upptäcker snart att det är väldigt svårt att följa sina egna råd.